A partire dal giugno 1922, cominciano i problemi ; cesseranno solo negli ultimi anni della sua vita. Su istigazione del suo vescovo (uomo disonesto, ladro e infedele ai suoi voti), così come di qualche monaco, il Vaticano limita i suoi compiti di prete (interdizione di dire la messa in pubblico, di incontrare i parrocchiani..).
Gli saranno fatte molte accuse e la principale fra di esse è : « di essersi inflitto le stimmate da solo con dell’acido ». Alcuni metteranno dei microfoni nel suo confessionale per incastrarlo. Inutile. Per parecchi decenni, sei o sette collegi di medici esperti le esamineranno e dichiareranno impossibile un qualsiasi inganno. In tutta la sua vita, Padre Pio si è distinto per l’apparizione attorno alla sua persona del fenomeno misterioso che si chiama : "la nuit obscure" (« Notte Oscura »), notte interna purificatrice fatta di indicibile sofferenza e conosciuta da tutti i grandi mistici (l’espressione è di San Giovanni della Croce”).